Die US-Arzneimittelbehörde FDA untersucht Berichte über Tumorerkrankungen bei Kindern, die mit der Gentherapie Zolgensma® (Onasemnogen-Abeparvovec) behandelt wurden. Nach Angaben des Herstellers wurden seit der Zulassung mehr als 6.000 Patient:innen therapiert. Dem Unternehmen liegen insgesamt neun Meldungen über Tumorerkrankungen vor, in zwei Fällen fanden sich Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang mit der Gentherapie.
Onasemnogen-Abeparvovec ist seit 2019 in den USA und seit 2020 in Europa zur Behandlung von Kindern unter zwei Jahren mit spinaler Muskelatrophie (SMA) zugelassen. Die Erkrankung wird durch Mutationen im SMN1-Gen (Survival Motor Neuron 1) verursacht. Der daraus resultierende Mangel an funktionellem SMN-Protein führt zum Untergang motorischer Nervenzellen im Rückenmark, was eine fortschreitende Muskelschwäche bis hin zur respiratorischen Insuffizienz zur Folge haben kann.
Die Therapie wird einmalig intravenös verabreicht. Dabei transportieren Adeno-assoziierte Viren (AAV) als Vektoren eine funktionsfähige Kopie des SMN1-Gens in die Zielzellen. Das eingeschleuste Gen verbleibt normalerweise außerhalb des Genoms im Zellkern und ermöglicht die Produktion des fehlenden Proteins. Nach FDA-Angaben traten die gemeldeten Tumoren unter anderem im zentralen und peripheren Nervensystem, im Bereich der Wirbelsäule sowie in der Niere auf. In zwei Fällen konnten Analysen des Tumorgewebes DNA des eingesetzten AAV-Vektors nachweisen. Dies deutet darauf hin, dass die Vektor-DNA in das Wirtsgenom integriert wurde und möglicherweise an der Tumorentstehung beteiligt war.
Ein potenzielles Tumorrisiko wird bereits in der Fachinformation erwähnt. Auch in Unterlagen zur US-Kostenübernahme wird auf die theoretische Möglichkeit hingewiesen, dass die Integration von AAV-Vektor-DNA in das Genom die Entstehung von Tumoren begünstigen könnte. Die FDA verweist zudem auf kürzlich publizierte Berichte über Krebserkrankungen nach anderen AAV-basierten Gentherapien1,2. Die Behörde beobachte das Risiko von Neoplasien und Malignomen bei vergleichbaren Therapieansätzen derzeit intensiv und prüfe, ob regulatorische Maßnahmen erforderlich sind. Gleichzeitig betont die FDA, dass der Nutzen von Onasemnogen-Abeparvovec für die zugelassenen Indikationen weiterhin die potenziellen Risiken überwiege.
Für Toni Cathomen, Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Gentherapie am Universitätsklinikum Freiburg, sind die aktuellen Befunde wissenschaftlich nicht überraschend. Aus präklinischen Untersuchungen sei seit Langem bekannt, dass AAV-basierte Gentherapien unter bestimmten Bedingungen Tumoren auslösen können. Bei den beiden behandelten Kindern mit nachgewiesener Integration der Vektor-DNA gehe die Evidenz nach Einschätzung des Experten "deutlich über einen zeitlichen Zusammenhang hinaus". Insgesamt liegen inzwischen Berichte über vier Kinder mit entsprechenden Befunden vor: zwei nach experimentellen Gentherapien1,2 anderer Erkrankungen und zwei nach Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec.
Eine belastbare Quantifizierung des Krebsrisikos ist derzeit jedoch nicht möglich. Die bislang neun gemeldeten Tumorfälle bei mehr als 6.000 behandelten Patient:innen erlaubten keine verlässliche Risikoschätzung, betont Cathomen. Nicht alle Tumoren müssten kausal mit der Therapie zusammenhängen, die Nachbeobachtungszeiten seien unterschiedlich und molekulare Analysen lägen nicht für alle Fälle vor.
Trotz der neuen Sicherheitsdaten bleibt die Nutzen-Risiko-Bewertung nach Einschätzung von Expert:innen und FDA derzeit positiv. Onasemnogen-Abeparvovec kann das Überleben sowie die motorische Entwicklung von Kindern mit SMA deutlich verbessern und hat den bisherigen Krankheitsverlauf grundlegend verändert. Für die individuelle Therapieentscheidung sollten auch die verfügbaren Alternativen wie Nusinersen und Risdiplam mit ihren jeweiligen Belastungen und Risiken einbezogen werden. Die aktuellen Befunde unterstreichen aus Sicht der Fachleute die Notwendigkeit einer umfassenden Aufklärung der Familien, transparenter Falldokumentationen sowie einer konsequenten Langzeitnachsorge.