Die Zusammensetzung des Darmmikrobioms beeinflusst zunehmend nachweisbar die Wirksamkeit onkologischer Therapien. Ein Forschungsteam der MedUni Wien untersuchte nun, ob eine fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) helfen könnte, eine Resistenz gegenüber der etablierten Erstlinientherapie mit Atezolizumab und Bevacizumab beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom (HCC) zu überwinden.

An der monozentrischen Phase-II-Pilotstudie FAB-HCC nahmen zwölf Patient:innen mit fortgeschrittenem HCC teil, deren Erkrankung trotz Therapie mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab und dem VEGF-Antikörper Bevacizumab fortgeschritten war. Die Teilnehmer:innen erhielten zusätzlich zur Fortsetzung der bisherigen Behandlung eine einmalige FMT mittels Koloskopie. Als Spender:in dienten entweder gesunde Personen oder HCC-Patient:innen, die zuvor ein gutes Ansprechen auf eine Anti-PD-1-Therapie gezeigt hatten. Ziel der Untersuchung war es, die Sicherheit dieses Ansatzes zu prüfen und erste Hinweise auf eine mögliche klinische Wirksamkeit zu gewinnen.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit. Schwere therapieassoziierte Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4) umfassten arterielle Hypertonie bei fünf und Proteinurie bei drei Patient:innen, die beide dem Bevacizumab zugeschrieben wurden. Bei einer Person trat eine Diarrhö auf, die als FMT-bedingt gewertet wurde. Schwere therapiebedingte Komplikationen oder neue relevante Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet.

Bemerkenswert war die beobachtete Tumoraktivität. Vier von zwölf Patient:innen (33 %) erreichten ein objektives Tumoransprechen. Bei weiteren sechs Betroffenen blieb die Erkrankung stabil. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 6,9 Monaten (95%-KI: 3,0-10,8 Monate). Die Autor:innen weisen allerdings darauf hin, dass die Ergebnisse aufgrund der geringen Fallzahl vorsichtig interpretiert werden müssen und keine Aussagen zur tatsächlichen Wirksamkeit zulassen.

Die mikrobiologischen Analysen zeigten, dass sich das Darmmikrobiom der Empfänger:innen nach der FMT zunehmend jenem der jeweiligen Spender:in annäherte. Dieses sogenannte Engraftment schien nach Transplantationen von gesunden Spender:innen stärker ausgeprägt zu sein als nach Übertragungen von HCC-Patient:innen mit Therapieansprechen. Zudem kam es zu einer Anreicherung von Bakterienarten, die in früheren Untersuchungen mit einem besseren Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren assoziiert waren, während potenziell ungünstige Darmbakterien zurückgingen.

Auch immunologische Veränderungen wurden dokumentiert. Nach FMT und fortgesetzter Immuntherapie nahm die Zahl zirkulierender PD-1^⁺CD8^⁺-T-Zellen ab, während CD32b^⁺CD14^highCD16^low-Monozyten zunahmen. Analysen des Antikörperrepertoires zeigten darüber hinaus Veränderungen der zeitlichen Stabilität der Antikörperantwort, ohne relevante Änderungen der globalen Diversität oder Zusammensetzung.

Darmmikrobiom und Tumorimmunität stehen zunehmend im Mittelpunkt der Forschung. Insbesondere bei Patient:innen mit Leberzirrhose und HCC sind Veränderungen der Darmflora häufig nachweisbar. Die vorliegenden Daten liefern erste Hinweise darauf, dass eine gezielte Modulation des Mikrobioms durch FMT biologische und immunologische Prozesse beeinflussen könnte, die für das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren relevant sind. Ob sich dieser Ansatz künftig tatsächlich zur Überwindung einer Immuntherapie-Resistenz beim HCC eignet, müssen größere, kontrollierte Studien mit ausreichender statistischer Aussagekraft zeigen. Derzeit sind die Ergebnisse als interessante Machbarkeits- und Signalstudie zu werten.