Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung mit rezidivierenden, potenziell lebensbedrohlichen Schwellungsattacken der Haut und Schleimhäute. Betroffen sind insbesondere Gesicht, Extremitäten und Gastrointestinaltrakt. Schwellungsepisode im Kehlkopf stellen aufgrund des Risikos eines raschen Atemwegsverschlusses einen Notfall dar.

Pathophysiologisch liegt ein Mangel bzw. eine Funktionsstörung des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) zugrunde. Dies führt zu einer Überaktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems mit erhöhter Bradykininbildung, was die Gefäßpermeabilität steigert und die typischen Ödeme verursacht.

Donidalorsen ist ein ligandenkonjugiertes Antisense-Oligonukleotid, das gezielt an die mRNA von Präkallikrein bindet und deren Abbau über RNase H1 induziert. Dadurch werden die Spiegel von Präkallikrein, Kallikrein und letztlich Bradykinin reduziert.

Es ist zur routinemäßigen Prophylaxe wiederkehrender HAE-Attacken bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren zugelassen. Die initiale Dosierung erfolgt subkutan einmal monatlich, bei stabiler Krankheitskontrolle über mindestens drei Monate kann das Intervall auf alle zwei Monate verlängert werden. Unter der Therapie wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie beobachtet, bei schweren Reaktionen ist die Behandlung sofort abzubrechen.

In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie OASIS-HAE (n=90) betrug die durchschnittliche monatliche Attackenrate 0,44 (4-wöchige Gabe), 1,02 (8-wöchige Gabe) versus 2,26 unter Placebo. Dies entspricht einer Reduktion um 81 % bzw. 55 %. Häufige Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle sowie erhöhte Leberenzymwerte.

Donidalorsen ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken geeignet. Bei Durchbruchattacken ist eine individualisierte Notfalltherapie erforderlich.