Forschung

Daraxonrasib verbessert Überleben beim metastasierten Pankreaskarzinom

In einer aktuellen Phase-III-Studie konnte der RAS(ON)-Inhibitor Daraxonrasib die Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zur Chemotherapie verlängern.

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In Österreich erkranken jährlich knapp 2.000 Personen an einem Pankreaskarzinom. Aufgrund der meist späten Diagnosestellung handelt es sich um eine der prognostisch ungünstigsten malignen Erkrankungen. Die 5‑Jahres-Überlebensrate liegt insgesamt bei etwa 10 %, bei fortgeschrittener Erkrankung zum Diagnosezeitpunkt sogar lediglich bei rund 3 %.

Molekularpathologisch stellen Mutationen im RAS-Gen seit Jahrzehnten eine bekannte therapeutische Zielstruktur dar. Diese finden sich in über 90 % der Pankreaskarzinome. Lange Zeit galten RAS-Mutationen jedoch als "undruggable". Erst in den letzten Jahren wurden mit Sotorasib und Adagrasib erstmals Inhibitoren der KRAS‑G12C-Mutation zugelassen. Diese adressieren allerdings nur etwa 1–2 % der Pankreaskarzinome. Mit Daraxonrasib wurde nun ein Wirkstoff entwickelt, der nicht nur einzelne Mutationen, sondern den gesamten RAS-Signalweg hemmt.

In einer randomisierten Studie erhielten 500 Patient:innen mit metastasiertem Pankreaskarzinom nach vorangegangener Chemotherapie entweder Daraxonrasib (300 mg täglich) oder eine weitere Standard-Chemotherapie. Etwa 92 % der teilnehmenden Patient:innen wiesen RAS‑G12-Mutationen auf, was die Generalisierbarkeit auf andere RAS-Varianten einschränkt.

Bereits in einer frühen Phase zeigte sich bei Patient:innen mit RAS‑G12-Mutationen ein medianes Ansprechen von 8,2 Monaten. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 13,1 Monate. Diese Ergebnisse wurden in der aktuellen Studie weitgehend bestätigt. Unter Daraxonrasib betrug das mediane Gesamtüberleben 13,2 Monate gegenüber 6,6 Monaten unter Chemotherapie, während das mediane progressionsfreie Überleben bei 7,3 Monaten im Vergleich zu 3,5 Monaten lag.

Die Nebenwirkungsrate wird insgesamt als "handhabbar" beschrieben, wobei detaillierte Toxizitätsanalysen noch ausstehen. Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund relevant, dass der RAS-Signalweg auch in gesunden Geweben eine zentrale Rolle spielt.

In den USA ist Daraxonrasib im Rahmen eines Early-Access-Programms bereits für ausgewählte Patient:innen verfügbar. Zulassungsanträge bei der FDA sowie der EMA sind angekündigt.

Angesichts der Tatsache, dass RAS-Mutationen bei etwa 30 % aller malignen Erkrankungen vorkommen, darunter ca. 45 % der kolorektalen Karzinome und bis zu 35 % der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome, wird der Wirkstoff derzeit auch in weiteren Tumorentitäten klinisch untersucht.