Der Triple-Agonist Retatrutid bindet gleichzeitig an die Rezeptoren für GLP‑1, GIP und Glukagon. Die strukturelle Ähnlichkeit dieser Rezeptoren hat die Entwicklung von Wirkstoffen ermöglicht, die mehrere Signalwege gleichzeitig adressieren. Nach den etablierten GLP‑1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid sowie dem dualen Agonisten Tirzepatid, der zusätzlich den GIP-Rezeptor stimuliert, stehen nun Triple-Agonisten vor der möglichen klinischen Einführung.

Retatrutid befindet sich derzeit in einem umfassenden Phase‑3‑Studienprogramm. In TRIUMPH‑1 wird die Substanz bei Patient:innen mit Adipositas ohne Typ‑2‑Diabetes untersucht, in TRIUMPH‑2 bei Adipositas mit Typ‑2‑Diabetes und in TRIUMPH‑3 bei Adipositas in Kombination mit kardiovaskulären Erkrankungen. Bereits in einer Phase‑2‑Studie zeigte Retatrutid bei Personen mit einem Ausgangsgewicht von etwa 107 kg eine Gewichtsreduktion von durchschnittlich 24,2 %.¹ Allerdings fiel schon hier eine eingeschränkte Verträglichkeit im Zusammenhang mit der dreifachen Rezeptoraktivierung auf.

In der Phase‑3‑Studie TRIUMPH‑1 wurde deshalb ein vorsichtiges Dosiseskalationsschema gewählt. Die Behandlung begann mit 2 mg pro Woche und wurde in zweiwöchigen Abständen auf Ziel­dosen von 4 mg, 9 mg oder 12 mg gesteigert. Insgesamt nahmen 2.339 Personen teil, bei denen die Behandlung zunächst über 48 Wochen gegenüber Placebo geprüft wurde. Die Wirksamkeit bestätigte die Ergebnisse der Phase‑2‑Studie. Unter der höchsten Dosierung von 12 mg pro Woche erreichten die Teilnehmenden nach 80 Wochen bei einem Ausgangsgewicht von im Mittel 112,7 kg (BMI etwa 40) eine Gewichtsreduktion von 31,9 kg beziehungsweise 28,3 %. Parallel nahm der Taillenumfang um 24,1 cm ab.

In einer Verlängerungsphase mit 532 Teilnehmenden zeigte sich bei fortgesetzter Therapie ein noch ausgeprägterer Effekt. Nach 104 Wochen lag die Gewichtsreduktion unter 12 mg Retatrutid bei 38,5 kg beziehungsweise 30,3 % ausgehend von einem mittleren Gewicht von 121,7 kg. Damit übertrifft Retatrutid die bisher bekannten Effekte von Semaglutid, das etwa 11–15 % Gewichtsreduktion erreicht, sowie von Tirzepatid mit etwa 15–20 % und nähert sich dem Effektbereich bariatrischer Operationen an.

Die hohe Effektstärke geht jedoch mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate einher. Unter der höchsten Dosierung traten häufig gastrointestinale Beschwerden auf. Von Übelkeit wurde bei 42,4 % der Behandelten berichtet, Durchfälle bei 32,0 %, Obstipation bei 26,1 % und Erbrechen bei 25,3 %. Darüber hinaus entwickelten 12,5 % der Patient:innen Dysästhesien im Sinne einer gesteigerten Berührungsempfindlichkeit der Haut. Obwohl diese Nebenwirkungen grundsätzlich auch unter GLP‑1- oder dualen Agonisten bekannt sind, scheinen sie unter Retatrutid häufiger aufzutreten.

Die Verträglichkeit spiegelt sich auch in der Therapieadhärenz wider. Unter der 12‑mg-Dosierung brachen 11,3 % der Teilnehmenden die Behandlung vorzeitig ab. Dies könnte sich in der klinischen Praxis als limitierender Faktor für den Einsatz der Substanz erweisen.

Derzeit ist Retatrutid noch nicht zugelassen. Ein Zulassungsantrag wurde bislang noch nicht gestellt. Weitere Ergebnisse aus den Phase‑3‑Studien werden erwartet und sollen unter anderem auf der Jahrestagung der American Diabetes Association präsentiert werden. Expert:innen empfehlen eine abschließende Bewertung der klinischen Bedeutung von Retatrutid erst nach Veröffentlichung der vollständigen Studiendaten vorzunehmen.