Exagamglogen‑Autotemcel ist die erste zugelassene, auf der CRISPR/Cas9‑Technologie basierende Gentherapie, bei der autologe hämatopoetische Stammzellen ex vivo genetisch modifiziert werden, um die Expression von fetalem Hämoglobin (HbF) wieder zu induzieren. Durch die Reaktivierung von HbF können die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sowohl der Sichelzellkrankheit als auch der transfusionsabhängigen Beta‑Thalassämie teilweise kompensiert werden. Klinische Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen zeigen, dass die Therapie zu einer deutlichen Reduktion beziehungsweise vollständigen Elimination vaso‑okklusiver Krisen bei Sichelzellkrankheit sowie zu einer nachhaltigen Transfusionsunabhängigkeit bei Beta‑Thalassämie führen kann.

Im Rahmen aktueller Untersuchungen wurden nun erstmalig Daten bei pädiatrischen Patient:innen im Alter von 5 bis 11 Jahren mit schwerer Sichelzellkrankheit oder transfusionsabhängiger Beta‑Thalassämie publiziert. Die Ergebnisse basieren auf Zwischenanalysen der Phase‑3‑Studien CLIMB‑151 und CLIMB‑141 und weisen darauf hin, dass Wirksamkeit und Sicherheitsprofil in dieser Altersgruppe konsistent mit den bislang bei älteren Patient:innen beobachteten Langzeitergebnissen sind. Die Daten sprechen dafür, dass ein frühzeitiger Therapieeinsatz das Auftreten vaso‑okklusiver Krisen sowie die Transfusionsabhängigkeit signifikant reduzieren und damit potenziell die kumulative Organschädigung im Krankheitsverlauf begrenzen kann.

In der Studie CLIMB‑151 bei Kindern mit schwerer Sichelzellkrankheit waren alle 11 behandelten Patient:innen frei von vaso‑okklusiven Krisen. Sämtliche 8 Patient:innen mit ausreichender Nachbeobachtungsdauer erreichten den primären Endpunkt einer mindestens 12‑monatigen Krisenfreiheit. Die mittlere Dauer ohne vaso‑okklusive Ereignisse lag bei 19 Monaten. In der Studie CLIMB‑141 bei transfusionsabhängiger Beta‑Thalassämie wurden 15 Patient:innen behandelt. Auch hier erreichten alle 8 Patient:innen mit ausreichender Nachbeobachtung den primären Endpunkt einer mindestens 12‑monatigen Transfusionsunabhängigkeit bei stabilen Hämoglobinwerten. Die mittlere Dauer der Transfusionsfreiheit betrug 23,4 Monate.

Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patient:innen entspricht dem erwarteten Profil im Kontext der myeloablativen Konditionierung und autologen Stammzelltransplantation. Es wurde ein Todesfall berichtet, der jedoch nicht im Zusammenhang mit der Gentherapie stand, sondern wahrscheinlich auf Komplikationen der Konditionierung zurückzuführen war. Analog zu den Daten bei älteren Patient:innen zeigte sich eine anhaltende Erhöhung des fetalen Hämoglobins sowie eine stabile genetische Modifikation der behandelten Zellen.

Exagamglogen‑Autotemcel ist derzeit in mehreren Ländern für geeignete Patient:innen ab einem Alter von 12 Jahren mit Sichelzellkrankheit oder transfusionsabhängiger Beta‑Thalassämie zugelassen. Ein Zulassungsverfahren zur Ausweitung der Indikation auf jüngere pädiatrische Patient:innen wird derzeit unter anderem in den USA geprüft.