Untersucht wurde eine Kombinationstherapie aus dem seit Jahren in der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms etablierten PD‑1‑Inhibitor Pembrolizumab und einem patientenspezifisch hergestellten mRNA‑Impfstoff (Intismeran).
Intismeran ist eine individualisierte, auf mRNA basierende Neoantigen‑Therapie, die darauf abzielt, die tumorspezifische T‑Zell‑Antwort gegen Neoantigene zu verstärken. Pembrolizumab hingegen ist ein gegen PD‑1 gerichteter monoklonaler Antikörper und unter anderem für die adjuvante Therapie des Melanoms nach vollständiger Resektion zugelassen.
In der Phase‑IIb‑Studie KEYNOTE‑942 wurde Pembrolizumab bei Hochrisikopatienten mit reseziertem Melanom im Stadium IIIB–IV durch Intismeran ergänzt. Insgesamt wurden 157 Patient:innen im Verhältnis 2:1 auf die beiden Studienarme randomisiert.
Bereits in der Primäranalyse zeigte sich eine klinisch relevante Verbesserung sowohl des rezidivfreien Überlebens (RFS) als auch des fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) gegenüber der Monotherapie. Diese Vorteile blieben über einen Zeitraum von drei Jahren bestehen, mit Risikoreduktionen von 49 % (RFS) und 62 % (DMFS).
Nach einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren traten nur wenige neue Ereignisse auf. Nach fünf Jahren waren 68,8 % der Patient:innen im Kombinationsarm rezidivfrei gegenüber 49,1 % im Monotherapiearm. Die Hazard Ratio für das rezidivfreie Überleben betrug 0,51, entsprechend einer Risikoreduktion von 49 %. Für Fernmetastasen ergab sich eine Risikoreduktion von 59 %.
Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse liegt darin, dass die Kombinationstherapie einen deutlich stärkeren Schutz vor Krankheitsrezidiven bietet als eine alleinige PD‑1‑Blockade. Limitationen der Studie bestehen aber insbesondere in der relativ geringen Fallzahl von 157 Teilnehmenden sowie der 2:1‑Randomisierung, wodurch eine optimale Balance der Patientencharakteristika über die Stadien hinweg (IIB–IV) eingeschränkt ist. Zudem erlaubt die Stichprobengröße keine belastbaren Subgruppenanalysen.
Erste Ergebnisse der laufenden Phase‑III‑Studie, die für eine mögliche Zulassung entscheidend sein werden, werden noch im Laufe dieses Jahres erwartet. Im Falle einer erfolgreichen Entwicklung könnte dies den ersten Zulassungsantrag für einen individualisierten mRNA‑basierten Krebsimpfstoff darstellen.
Der klinische Einsatz dieser Kombinationstherapie wird jedoch mit einem erheblichen logistischen und ökonomischen Aufwand verbunden sein. Während Pembrolizumab bereits zu den umsatzstärksten Arzneimitteln weltweit zählt, erfordert Intismeran eine individuelle Herstellung für jeden Patienten, vergleichbar mit CAR‑T‑Zell‑Therapien. Entsprechend ist von hohen Therapiekosten auszugehen.
Epidemiologisch werden in Österreich jährlich etwa 2.000 Neuerkrankungen an malignem Melanom diagnostiziert, bei etwa 400 Todesfällen. Bei frühzeitiger Diagnose ist die Erkrankung in den meisten Fällen chirurgisch heilbar. Die primärpräventiven Maßnahmen, insbesondere die Reduktion von UV‑Exposition sowie die Teilnahme an Früherkennungsuntersuchungen, bleiben daher von zentraler Bedeutung.