Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Zulassung von Orforglipron für die Behandlung von Adipositas beziehungsweise Übergewicht mit Begleiterkrankungen sowie von Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen empfohlen. Mit Orforglipron könnte damit nach oralem Semaglutid bald der zweite oral verfügbare GLP-1-Rezeptoragonist in der EU zur Verfügung stehen.
Für das Gewichtsmanagement ist der Wirkstoff in Kombination mit einer kalorienadaptierten Ernährung und regelmäßiger körperlicher Aktivität bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsassoziierten Begleiterkrankung vorgesehen. Darüber hinaus soll Orforglipron zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes eingesetzt werden können, wenn Diät und Bewegung allein nicht ausreichen. Die Anwendung ist sowohl als Monotherapie bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Metformin als auch in Kombination mit anderen Antidiabetika vorgesehen.
Orforglipron wird einmal täglich als Tablette eingenommen und kann unabhängig von Mahlzeiten zu jeder Tageszeit angewendet werden. Die Dosierung wird schrittweise auftitriert, um die Verträglichkeit zu verbessern.
Im Gegensatz zu den meisten etablierten Vertretern seiner Wirkstoffklasse handelt es sich bei Orforglipron um ein kleines, nicht-peptidisches Molekül. Der Wirkstoff aktiviert den GLP-1-Rezeptor und nutzt damit denselben Signalweg wie andere GLP-1-Rezeptoragonisten. Dadurch werden Appetit und Nahrungsaufnahme reduziert, das Sättigungsgefühl gesteigert und die Gewichtsabnahme unterstützt. Gleichzeitig verbessert Orforglipron die glykämische Kontrolle, indem die glukoseabhängige Insulinsekretion gesteigert, die Glucagonfreisetzung vermindert und die Insulinsensitivität verbessert wird.
Die EMA-Empfehlung für die Gewichtsmanagement-Indikation basiert auf zwei klinischen Studien mit insgesamt 4.740 Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht. Eine Studie schloss Personen ohne Typ-2-Diabetes, aber mit mindestens einer gewichtsassoziierten Erkrankung ein, die zweite Studie wurde bei Menschen mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Nach 72 Wochen lag die Gewichtsreduktion unter Orforglipron je nach Dosierung bei etwa 5 % bis 11 % des Ausgangsgewichts. In den Placebogruppen wurden Gewichtsverluste von rund 2 % bis 2,5 % beobachtet.
Für die Diabetes-Indikation wurde Orforglipron in vier Hauptstudien mit insgesamt 3.765 Erwachsenen untersucht, deren Blutzuckerwerte trotz Lebensstilmaßnahmen oder bestehender medikamentöser Therapie nicht ausreichend kontrolliert waren. Der Wirkstoff wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Antidiabetika geprüft und mit Placebo, Dapagliflozin sowie oralem Semaglutid verglichen. Abhängig von der Dosierung reduzierte Orforglipron den HbA1c-Wert um 1,2 bis 1,9 Prozentpunkte. Demgegenüber wurden HbA1c-Senkungen von 0,4 bis 0,8 Prozentpunkten unter Placebo, 0,8 Prozentpunkten unter Dapagliflozin 10 mg sowie 1,2 bis 1,5 Prozentpunkten unter oralem Semaglutid erreicht.
Das Sicherheitsprofil entsprach weitgehend dem der GLP-1-Rezeptoragonisten-Klasse. Am häufigsten wurden gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö berichtet. Diese traten vor allem während der Dosiseskalation auf und nahmen im weiteren Therapieverlauf in der Regel ab.