Eine Studie der MedUni Wien konnten zeigen, dass Methotrexat (MTX) bereits innerhalb weniger Wochen nach Therapiebeginn koordinierte Veränderungen des Immunsystems induziert.
Die Studie kombinierte Einzelzell-RNA-Sequenzierung (Single-Cell RNA Sequencing) mit einer umfassenden Immunphänotypisierung, um Veränderungen von Immunzellpopulationen und molekularen Signalwegen bei Patient:innen mit rheumatoider Arthritis (RA) ab Beginn einer MTX-Therapie longitudinal zu analysieren.
Obwohl MTX seit Jahrzehnten als Standardtherapie der RA etabliert ist, sind wesentliche Aspekte seines Wirkmechanismus bislang nicht vollständig geklärt. Durch die Untersuchung therapienaiver Patient:innen bereits ab Behandlungsbeginn konnten immunologische Veränderungen identifiziert werden, die der klinisch messbaren Verbesserung zeitlich vorausgehen.
In die Studie wurden bislang unbehandelte Patient:innen mit RA eingeschlossen, die während der ersten zwölf Wochen einer MTX-Therapie begleitet wurden. Bereits nach drei Wochen zeigten sich ausgeprägte immunologische Veränderungen, obwohl klinische Therapieeffekte zu diesem Zeitpunkt noch kaum nachweisbar waren. Besonders auffällig waren eine Abnahme T-follikulärer Helferzellen (Tfh-Zellen) sowie von Plasmablasten. Diese Veränderungen traten vor allem bei Patient:innen auf, die im weiteren Verlauf gut auf die Therapie ansprachen, während bei Non-Respondern vergleichbare Effekte deutlich geringer ausgeprägt waren.
Nach Ansicht der Autor:innen könnten derartige frühe immunologische Signaturen künftig als Biomarker dienen, um das Ansprechen auf eine MTX-Therapie frühzeitig vorherzusagen. Da ein relevanter Anteil der Patient:innen nicht ausreichend auf die Behandlung anspricht, könnten solche Marker die Therapieplanung unterstützen und einen frühzeitigen Wechsel auf alternative Behandlungsstrategien ermöglichen.
Darüber hinaus identifizierte die Studie umfangreiche molekulare Reprogrammierungen des Immunsystems sowie bislang nicht beschriebene Signalwege im Zusammenhang mit der MTX-Behandlung. Ergänzende In-vitro-Experimente belegten zudem direkte Effekte von MTX auf die Differenzierung von Plasmablasten. Die Ergebnisse liefern damit neue Einblicke in die biologischen Wirkmechanismen von Methotrexat und schaffen eine Grundlage für die Entwicklung prädiktiver Marker des Therapieansprechens.