PROS ist eine heterogene Gruppe seltener genetischer Erkrankungen, die durch ein unkontrolliertes Wachstum bestimmter Gewebe im Körper gekennzeichnet sind und Fehlbildungen sowie Läsionen der Haut, Knochen, Blutgefäße und des Gehirns verursachen. Der Schweregrad von PROS reicht von lokal begrenztem Wachstum bis hin zu schweren, ausgedehnten und lebensbedrohlichen Überwucherungen, die wichtige Organe oder Blutgefäße betreffen.
Bislang steht keine zugelassene kausale medikamentöse Therapie zur Verfügung. Die Behandlung beschränkt sich auf symptomatische Maßnahmen, insbesondere chirurgische Interventionen und interventionelle Verfahren zur Kontrolle vaskulärer Malformationen.
PROS wird durch somatische Mutationen im PIK3CA‑Gen verursacht, die zu einer konstitutiven Aktivierung der PI3K führen. Die daraus resultierende Dysregulation des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs bedingt eine gesteigerte Zellproliferation und führt klinisch zu Gewebeüberwucherungen (Läsionen) sowie strukturellen Malformationen. Alpelisib ist ein selektiver PI3K‑Inhibitor, der gezielt die pathologisch aktivierte Signaltransduktion hemmt und dadurch das Fortschreiten der Gewebeproliferation reduziert. Alpelisib ist für Patient:innen mit schweren oder lebensbedrohlichen PROS-Manifestationen indiziert, bei denen eine systemische Therapie erforderlich ist.
Die Empfehlung der EMA basiert auf einer retrospektiven Analyse von 57 Patient:innen (≥2 Jahre), die im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms behandelt wurden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine ≥20%ige Reduktion der Läsionsgröße (1–3 Zielläsionen) nach 24 Wochen. Von 32 auswertbaren Patient:innen erreichten 37,5 % (n=12) dieses Ansprechenkriterium. Ergänzende Follow-up-Daten aus derselben Kohorte stützen die beobachteten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen zählen Hyperglykämie, Diarrhö, Kopfschmerzen, Stomatitis, Alopezie, Dermatitis, trockene Haut sowie Übelkeit.
Bei ihrer Entscheidung zog die EMA klinische Expert:innen hinzu, die Erfahrung in der Behandlung von PROS haben.
Der Wirkstoff Alpelisib ist bereits zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem, Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen sowie bei Männern in Kombination mit Fulvestrant zugelassen.
Jetzt wird eine zusätzliche bedingte Zulassung für die Behandlung von PROS empfohlen. Die bedingte Zulassung ist ein regulatorischer Mechanismus zur frühzeitigen Bereitstellung von Arzneimitteln bei hohem medizinischem Bedarf trotz noch unvollständiger Datenlage. Das pharmazeutische Unternehmen ist verpflichtet, weitere prospektive Studien zur Bestätigung von Wirksamkeit und Sicherheit durchzuführen.