APDS ist eine seltene, genetisch bedingte, progrediente und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung des Immunsystems mit einer geschätzten Inzidenz von 1–2 Fällen pro Million weltweit. Ursächlich sind Mutationen in den Genen PIK3CD oder PIK3R1, die eine zentrale Rolle in der Regulation der Reifung von Leukozyten spielen. Die daraus resultierenden Genvarianten führen zu einer Hyperaktivierung des PI3Kδ-Signalwegs. Eine physiologisch balancierte PI3Kδ-Signalübertragung ist jedoch essenziell für eine normale Immunfunktion. Die pathologische Überaktivität führt zu einer gestörten Differenzierung und Funktion von Immunzellen, was sich klinisch in einer kombinierten Immundefizienz mit Immundysregulation manifestiert.
Patient:innen mit ADPS leiden häufig an rezidivierenden, teils schweren respiratorischen Infektionen, Bronchiektasen, Lymphoproliferation, Autoimmunphänomenen sowie enteropathischen Beschwerden. Aufgrund der unspezifischen Symptomatik kommt es häufig zu Fehldiagnosen und einer verzögerten Diagnosestellung, die sich nicht selten über mehrere Jahre erstreckt. Der Krankheitsverlauf ist progredient und kann zu irreversiblen Organschäden, insbesondere der Lunge, sowie zu malignen lymphoproliferativen Erkrankungen führen. Die definitive Diagnose erfolgt mittels genetischer Testung.
Leniolisib wird als Orphan Drug zugelassen zur Behandlung von APDS bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥45 kg. Der Wirkstoff ist ein selektiver PI3Kδ-Inhibitor und adressiert gezielt die krankheitsverursachende Hyperaktivierung des PI3K-Signalwegs.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie zeigte Leniolisib eine signifikante Reduktion der Lymphadenopathie sowie eine Verbesserung immunologischer Parameter einschließlich Normalisierung des Immunphänotyps und Verbesserung milzbezogener Parameter. Eine signifikante Reduktion der Infektionsrate konnte hingegen nicht nachgewiesen werden. Das Sicherheitsprofil war insgesamt günstig, berichtet wurden unter anderem Kopfschmerzen, Erbrechen, Alopezie, Gewichtszunahme sowie Neutropenie.