Der oral verfügbare, nicht-peptidische GLP-1-Rezeptoragonist Orforglipron hat in der Phase-3-Studie ACHIEVE-4 die von den Zulassungsbehörden geforderte kardiovaskuläre Sicherheitsprüfung bestanden. Im Vergleich zu Insulin glargin zeigte der Wirkstoff zudem Vorteile bei der Blutzuckerkontrolle und beim Körpergewicht. Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) vorgestellt.

Seit den Sicherheitsdebatten um Rosiglitazon verlangen Arzneimittelbehörden für neue Antidiabetika den Nachweis, dass die Behandlung das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöht. Mehrere Vertreter der SGLT2-Inhibitoren und injizierbaren GLP-1-Rezeptoragonisten konnten in kardiovaskulären Endpunktstudien darüber hinaus sogar eine Risikoreduktion für Herz-Kreislauf-Ereignisse nachweisen.

Ob dies auch für den oral verfügbaren, nicht-peptidischen GLP-1-Rezeptoragonisten Orforglipron gilt, wurde in der Studie ACHIEVE-4 untersucht. Insgesamt wurden 2.749 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes in 16 Ländern randomisiert. Die Teilnehmer:innen waren im Mittel 63 Jahre alt, lebten seit rund zwölf Jahren mit ihrer Diabeteserkrankung und wiesen trotz bestehender antidiabetischer Therapie einen mittleren HbA1c-Wert von 8,2 % auf. Die Studienpopulation war gezielt auf Personen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko ausgerichtet: 85,9 % hatten bereits eine manifeste Herz-Kreislauf-Erkrankung, 37,6 % litten an einer chronischen Nierenerkrankung. Der mittlere Body-Mass-Index lag bei 33 kg/m².

Über einen Beobachtungszeitraum von 104 Wochen wurde Orforglipron mit Insulin glargin verglichen. Beim Körpergewicht zeigte sich ein deutlicher Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Unter Orforglipron sank das Gewicht im Mittel um 7,79 %, während es unter Insulin glargin um 1,12 % anstieg. Die Differenz von 8,9 Prozentpunkten war statistisch signifikant. Auch bei der Blutzuckerkontrolle schnitt der orale GLP-1-Rezeptoragonist besser ab. Der HbA1c-Wert verringerte sich unter Orforglipron um 1,46 Prozentpunkte gegenüber 0,96 Prozentpunkten unter Insulin glargin. Der Vorteil von 0,50 Prozentpunkten erwies sich ebenfalls als statistisch signifikant.

Primärer Endpunkt der Studie war das Auftreten eines sogenannten MACE-4-Ereignisses. Hierzu zählten kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder eine Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris. Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren traten MACE-4-Ereignisse bei 4,2 % der Personen unter Orforglipron und bei 5,0 % der Personen unter Insulin glargin auf. Daraus ergab sich eine Hazard Ratio von 0,84 (95-%-Konfidenzintervall 0,59-1,20). Damit wurde zwar kein statistisch signifikanter kardiovaskulärer Vorteil nachgewiesen, die vorab definierte Nichtunterlegenheitsgrenze wurde jedoch klar eingehalten. Die Studie bestätigt somit die kardiovaskuläre Sicherheit von Orforglipron gegenüber Insulin glargin.

Das Sicherheitsprofil entsprach weitgehend den Erwartungen für einen GLP-1-Rezeptoragonisten. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden unter Orforglipron deutlich häufiger berichtet als unter Insulin glargin (62,1 % vs. 14,2 %). Entsprechend brachen mehr Teilnehmer:innen die Behandlung vorzeitig ab.

Demgegenüber zeigte sich ein Vorteil bei Hypoglykämien. Klinisch relevante oder schwere Unterzuckerungen mit Glukosewerten unter 54 mg/dl traten unter Orforglipron bei 6,8 % der Teilnehmer:innen auf, verglichen mit 19,2 % unter Insulin glargin.

Die Ergebnisse von ACHIEVE-4 bestätigen die kardiovaskuläre Sicherheit von Orforglipron bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko. Darüber hinaus führte der orale GLP-1-Rezeptoragonist zu einer stärkeren Senkung von HbA1c und Körpergewicht sowie zu weniger Hypoglykämien als Insulin glargin. Den Vorteilen stehen jedoch die für die Wirkstoffklasse typischen gastrointestinalen Nebenwirkungen gegenüber, die unter Orforglipron häufiger auftraten und häufiger zu Therapieabbrüchen führten. Orforglipron ist bereits in den USA und Großbritannien zugelassen, eine Entscheidung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) steht noch aus.