Für Menschen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes stellt eine klinisch relevante und nachhaltige Gewichtsreduktion nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar. Retatrutid, ein neuartiger Dreifach-Agonist an den Rezeptoren für GIP, GLP-1 und Glukagon, wird derzeit als potenzielle Therapieoption für Adipositas, Typ-2-Diabetes und weitere adipositasassoziierte Erkrankungen untersucht.
Die Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffs wurde in der Phase-3-Studie TRIUMPH-2 evaluiert. In die randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie wurden 1.152 Erwachsene mit Adipositas beziehungsweise Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2) und Typ-2-Diabetes eingeschlossen. Die Teilnehmenden erhielten einmal wöchentlich Retatrutid in Dosierungen von 4 mg, 9 mg oder 12 mg beziehungsweise Placebo. Das Durchschnittsalter lag bei 55,1 Jahren, der mittlere BMI bei 38,2 kg/m2 und der mittlere HbA1c-Wert bei 7,71 %. Die Mehrheit der Patient:innen erhielt bereits eine orale antidiabetische Therapie.
Nach 80 Wochen zeigte sich unter Retatrutid eine dosisabhängige Gewichtsreduktion. Die mittlere Veränderung des Körpergewichts betrug −11,9 % unter 4 mg, −16,8 % unter 9 mg und −18,8 % unter 12 mg Retatrutid, verglichen mit −5,1 % unter Placebo. Im Vergleich zu Placebo entsprach dies zusätzlichen Gewichtsverlusten von 6,9 %, 11,8 % beziehungsweise 13,8 %.
Neben der Gewichtsreduktion führte Retatrutid auch zu einer deutlichen Verbesserung der glykämischen Kontrolle. Der HbA1c-Wert sank nach 80 Wochen um durchschnittlich 1,38 %-Punkte unter 4 mg, 1,50 %-Punkte unter 9 mg und 1,45 %-Punkte unter 12 mg Retatrutid, während unter Placebo lediglich eine Reduktion um 0,45 %-Punkte beobachtet wurde.
Bemerkenswert waren die Ergebnisse unter der höchsten Dosierung. Fast jede zweite behandelte Person (47 %) erreichte einen Gewichtsverlust von mindestens 20 % des Ausgangsgewichts, und 31 % verloren sogar mindestens ein Viertel ihres Körpergewichts. In der Placebogruppe lagen diese Anteile lediglich bei 6 % beziehungsweise 3 %. Zudem erreichten 72 % der Patient:innen unter Retatrutid 12 mg einen HbA1c-Wert von ≤ 6,5 %, verglichen mit 29 % unter Placebo.
Zusätzlich wurden günstige Effekte auf verschiedene kardiometabolische Risikofaktoren beobachtet. Dazu zählten Verbesserungen von Blutdruck, Lipidparametern sowie des hochsensitiven C-reaktiven Proteins (hsCRP) als Marker systemischer Entzündungsaktivität.
Das Sicherheitsprofil entsprach weitgehend den Erfahrungen mit anderen Inkretin-basierten Therapien. Am häufigsten wurden gastrointestinale Nebenwirkungen berichtet, insbesondere Durchfall und Übelkeit, deren Häufigkeit dosisabhängig zunahm. Darüber hinaus wurden unter Retatrutid häufiger orthostatische Hypotonien und Dysästhesien beobachtet als unter Placebo. Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse traten insbesondere unter den höheren Dosierungen häufiger auf. Insgesamt wurden sieben Todesfälle dokumentiert, die von den Prüfärzt:innen jedoch nicht als mit der Studienmedikation assoziiert bewertet wurden.
Die Autor:innen sehen in Retatrutid einen vielversprechenden Therapieansatz für Menschen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes, bei denen eine ausreichende Gewichtsreduktion bislang häufig schwer zu erreichen ist. Die Ergebnisse der TRIUMPH-2-Studie zeigen, dass mit dem Dreifach-Agonisten substanzielle Gewichtsverluste bei gleichzeitiger Verbesserung der Blutzuckerkontrolle möglich sind. Ob sich diese Effekte langfristig auch in einer Reduktion adipositasassoziierter Folgeerkrankungen niederschlagen, sollen weitere Studien klären.