Die Hoffnungen auf eine gezielte Senkung des kardiovaskulären Risikos durch Lp(a)-Therapien haben einen Dämpfer erhalten. In der großen Phase-III-Studie Lp(a)HORIZON konnte das Antisense-Oligonukleotid Pelacarsen trotz einer ausgeprägten Reduktion der Lp(a)-Spiegel das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse nicht senken.
Erhöhte Lipoprotein(a)- [Lp(a)-]Werte gelten als genetisch bedingter und weitgehend lebenslang bestehender Risikofaktor für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Schätzungen zufolge weist etwa jeder fünfte Mensch erhöhte Lp(a)-Spiegel auf. Fachgesellschaften empfehlen daher, Lp(a) zumindest einmal im Leben zu bestimmen. Eine spezifische medikamentöse Therapie ist bisher jedoch nicht zugelassen.
Pelacarsen hemmt als Antisense-Oligonukleotid die Bildung von Apolipoprotein(a) in der Leber und kann die Lp(a)-Konzentration um rund 75 – 80 % reduzieren. Ob sich diese ausgeprägte Senkung auch in einer Verringerung klinischer Ereignisse niederschlägt, sollte die internationale Studie Lp(a)HORIZON klären. In die randomisierte, placebokontrollierte Studie wurden 8.350 Patient:innen mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung und Lp(a)-Werten von mindestens 70 mg/dl eingeschlossen. Die Teilnehmer:innen erhielten monatlich 80 mg Pelacarsen oder Placebo.
Der mediane Ausgangswert für Lp(a) lag bei 236 nmol/l. Nach zwölf Monaten war dieser unter Pelacarsen auf 64,4 nmol/l gesunken, während er in der Placebogruppe mit 233,4 nmol/l nahezu unverändert blieb. Trotz dieser ausgeprägten biomarkerbasierten Wirkung zeigte sich nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,7 Jahren kein Unterschied beim primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und dringlicher koronarer Revaskularisation. Ein solches Ereignis trat bei 12,3 % der mit Pelacarsen behandelten Patient:innen und bei 12,1 % der Placebogruppe auf (Hazard Ratio 1,02; 95-%-KI 0,90-1,15; p = 0,76). Auch bei Personen mit besonders hohen Ausgangswerten von mindestens 90 mg/dl Lp(a) zeigte sich kein Vorteil gegenüber Placebo.
Die Ergebnisse überraschten viele Kardiolog:innen, da genetische, epidemiologische und mechanistische Daten bislang für einen kausalen Zusammenhang zwischen Lp(a) und kardiovaskulären Ereignissen gesprochen hatten.
Als mögliche Erklärung wird diskutiert, dass die untersuchten Patient:innen bereits eine etablierte Herz-Kreislauf-Erkrankung hatten und ihre Risikofaktoren außergewöhnlich gut kontrolliert waren. Der mittlere LDL-Cholesterinwert lag bei lediglich 65 mg/dl, 95 % der Teilnehmer:innen erhielten Statine, mehr als die Hälfte zusätzlich Ezetimib und 11 % einen PCSK9-Hemmer. Hinzu kommt, dass rund 21 % der mit Pelacarsen behandelten Personen die Therapie vorzeitig absetzten. Expert:innen verweisen außerdem darauf, dass eine mediane Beobachtungsdauer von 4,7 Jahren möglicherweise zu kurz sein könnte, um die Folgen einer lebenslangen Lp(a)-Exposition rückgängig zu machen.
Trotz des negativen Studienergebnisses sehen Expert:innen das Kapitel Lp(a)-senkende Therapien noch nicht als abgeschlossen an. Noch laufende Endpunktstudien untersuchen die siRNA-basierten Wirkstoffe Olpasiran und Lepodisiran, die Lp(a)-Reduktionen von über 90 % erreichen und sich hinsichtlich Wirkmechanismus, Dosierungsintervallen und Studienpopulationen von Pelacarsen unterscheiden.
Für die Praxis ergeben sich derzeit keine Änderungen. Erhöhte Lp(a)-Werte bleiben ein relevanter kardiovaskulärer Risikofaktor. Bei betroffenen Patient:innen sollten insbesondere LDL-Cholesterin, Blutdruck, Blutzucker sowie weitere modifizierbare Risikofaktoren konsequent behandelt werden. Die Empfehlung einer einmaligen Lp(a)-Messung im Erwachsenenalter wird durch die aktuellen Daten nicht infrage gestellt.