Monoklonale Antikörper (mAbs) sind zu einem festen Bestandteil der Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen, wie Krebs oder Rheuma geworden. mAbs binden an spezifische Epitope eines Zielproteins und interagieren dabei mit bestimmten Aminosäuren. Daher besteht die Möglichkeit, dass individuelle (genetische) Variationen dieser Zielproteine die Bindung und somit die therapeutische Wirksamkeit beeinflussen. Eine neue Studie untersuchte genau dies und fand heraus, dass natürlich vorkommende Einzelnukleotidvarianten, die Aminosäuresubstitutionen an Epitopresten verursachen, die Bindung therapeutischer Antikörper an ihr Ziel vollständig aufheben können.
Insgesamt untersuchte das Team die Bindungsstellen von 87 therapeutischen Antikörpern, die unter anderem bei Krebstherapien oder Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Es wurde eine Vielzahl an Mutation in Epitopen gefunden, der Großteil trägt nicht zur Erkrankung bei und beeinträchtigt auch nicht die Funktion des betroffenen Proteins. Es kann aber einen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie haben. Ein Beispiel ist eine Mutation in CD38 diese führt zum Verlust der Wirksamkeit von Daratumumab, einem zugelassenen mAb zur Behandlung des multiplen Myeloms. Die Bindung eines anderen therapeutischen mAb, Isatuximab, blieb jedoch unbeeinflusst. Patient:innen mit dieser Mutation sollten Isatuximab anstelle von Daratumumab erhalten.
Die Analyse der Genomsequenzen zeigte regionale Unterschiede, bestimmte Mutationen treten in Europa zum Beispiel nur selten auf, in anderen Weltregion aber häufig und werden dadurch klinisch relevant.
Der Anteil an Patient:innen bei dem die Wirksamkeit der Therapie durch eine Mutation verhindert wird, ist meist relativ klein, Ärzt:innen sollten aber diesen Aspekt beachten, wenn eine Therapie nicht wirkt. Außerdem sind viele neue antikörperbasierte Therapien sehr teuer, da ist ein vorheriger genetischer Test im Vergleich nur ein kleiner Kostenpunkt. Insbesondere auch für klinische Studien kann es sinnvoll sein, die Bindungsstelle der Antikörpertherapie bei den Teilnehmenden zuvor zu testen.