Die Leitlinienversion von 2019 wurde nicht nur überprüft und neu konsentiert, sondern auch um vier gänzlich neue Empfehlungen erweitert: um die Durchführung von achtsamkeitsbasierten Verfahren zur Reduktion von Positivsymptomen (stark), den Einsatz von digitalen und technikgestützten Therapieangeboten (schwach), die Praxis der "Acceptance and Commitment Therapy" (konsentiert) sowie um die Behandlung einer komorbiden posttraumatischen Belastungsstörung bei Schizophrenie-Patient:innen mit "Prolonged Exposure" - und "Eye Movement Desensitization and Reprocessing" - Verfahren (schwach).

In der Pharmakotherapie unterstrich man die Bedeutung des therapeutischen Drug-Monitorings bei Clozapin – durch die Änderung von Empfehlungsgrad B zu A. Ebenso wurde der Einsatz von Clozapin in der Kinder- und Jugendpsychiatrie von B auf A hochgestuft. Die starke Empfehlung für die antipsychotische Monotherapie wurde hingegen auf B herabgestuft, während bei therapieresistenter Schizophrenie ein Behandlungsversuch mit Clozapin als Monotherapie eine starke Empfehlung erhielt. Falls die Gabe von Clozapin nicht möglich ist, kann eine Kombination von zwei Antipsychotika zur Anwendung kommen. Zudem wurde Olanzapin für die Behandlung von Negativsymptomen aus der Empfehlung entfernt, Cariprazin hingegen ergänzt.

Auch das Nebenwirkungsmanagement ist angepasst worden: Die Schwelle für eine Intervention bei Gewichtszunahme wurde von sieben auf 3 % gesenkt und Topiramat, ein Wirkstoff zur Behandlung dieser Begleiterscheinung, aufgrund schwächerer Evidenz und eines Rote-Hand-Briefs gestrichen. Den Einsatz von GLP-1-Rezeptoragonisten hat man angesichts der begrenzten Evidenzlage vorerst zurückgestellt. Ergänzt wurden außerdem neue Vorgaben für das Blutbild- und Myokarditis-Monitoring bei Clozapin sowie zusätzliche Informationen über Nebenwirkungen.

Im Bereich der Psychotherapie bekam die Empfehlung für die Psychoedukation eine neue Beurteilung: Die Einbeziehung der Familie weist nun eine stärkere Evidenz auf als die bifokale Psychoedukation. Weiters gehören das metakognitive Training und die kognitive Remediation nun zu den starken Empfehlungen – die systemische Therapie erhielt erstmals eine Empfehlung (Grad C). Von den psychosozialen Therapien erfuhren zwei eine Aufwertung: die Ergotherapie von keiner Empfehlung zu Empfehlungsgrad B und Bewegungsinterventionen von B zu A.