Weltweit sind mehr als sechs Millionen Menschen an Parkinson erkrankt und diese Zahl wird sich bis 2040 voraussichtlich verdreifachen. Derzeit gibt es keine krankheitsmodifizierenden Behandlungen für diese Erkrankung. Das Screening großer chemischer Bibliotheken nach Wirkstoffkandidaten, das lange vor der Erprobung potenzieller Behandlungen an Patient:innen erfolgen muss, sei enorm zeit- und kostenaufwändig. "Ein Weg zur Suche nach potenziellen Behandlungen für Parkinson erfordert die Identifizierung kleiner Moleküle, die die Aggregation von Alpha-Synuclein hemmen können, einem Protein, das eng mit der Krankheit in Verbindung gebracht wird", erklärt Professor Michele Vendruscolo vom Yusuf Hamied Department of Chemistry, der die Forschung leitete. "Dies ist jedoch ein äußerst zeitaufwändiger Prozess - allein die Identifizierung eines führenden Kandidaten für weitere Tests kann Monate oder sogar Jahre dauern".
Das Team in Cambridge hat eine Methode des maschinellen Lernens entwickelt, bei der chemische Bibliotheken mit Millionen von Verbindungen durchsucht werden, um kleine Moleküle zu identifizieren, die an die Amyloid-Aggregate binden und deren Vermehrung blockieren. Eine kleine Anzahl der besten Verbindungen wurde dann experimentell getestet, um die wirksamsten Aggregationshemmer auszuwählen. Die aus diesen experimentellen Versuchen gewonnenen Informationen wurden iterativ in das maschinelle Lernmodell eingespeist, so dass nach wenigen Iterationen hochwirksame Verbindungen identifiziert werden konnten. "Anstelle eines experimentellen Screenings führen wir ein computergestütztes Screening durch", erläutert Vendruscolo. "Indem wir das Wissen, das wir aus dem ersten Screening gewonnen haben, mit unserem maschinellen Lernmodell nutzen, können wir das Modell so trainieren, dass es die spezifischen Regionen auf diesen kleinen Molekülen identifiziert, die für die Bindung verantwortlich sind. Dann können wir erneut screenen und wirksamere Moleküle finden."
Mit Hilfe des maschinellen Lernens konnten die Forscher:innen den anfänglichen Screening-Prozess um das Zehnfache beschleunigen und die Kosten um das Tausendfache senken. "Das maschinelle Lernen hat einen echten Einfluss auf den Prozess der Arzneimittelentdeckung. Es beschleunigt den gesamten Prozess der Identifizierung der vielversprechendsten Kandidaten", so Vendruscolo. "Für uns bedeutet dies, dass wir mit der Arbeit an mehreren Programmen zur Arzneimittelentdeckung beginnen können - statt nur mit einem. Durch die enorme Zeit- und Kostenersparnis ist so vieles möglich - es ist eine aufregende Zeit."
Die Ergebnisse wurden im Journal "Nature Chemical Biology" veröffentlicht.
Horne, R.I., Andrzejewska, E.A., Alam, P. et al. (2024). Discovery of potent inhibitors of α-synuclein aggregation using structure-based iterative learning. Nat Chem Biol. https://doi.org/10.1038/s41589-024-01580-x